Incidence of low-level viraemia among HIV/AIDS patients with antiviral therapy in Yunnan province, 2004 – 2018: a retrospective analysis
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摘要:目的 了解云南省抗病毒治疗中HIV低病毒血症发生的总体情况和变化趋势，为后续相关研究提供参考。方法 从艾滋病综合防治数据信息管理系统下载既有数据，对2004 — 2018年在云南省接受艾滋病抗病毒治疗（ART）的患者人口学特征和病毒载量（VL）检测结果进行描述性分析，按照治疗方案分为2个子队列进行统计分析。结果 93944例患者中有21203例发生低病毒血症（LLV），总发生率为22.6 %，其中25.5 %发生了至少2次。按数值水平看，51～199拷贝/mL的发生率最高，然后是400～999、200～399拷贝/mL；按发生频率看，发生单独1次LLV的比例最高，连续2次、间隔2次、连续多次、间隔多次发生LLV的比例依次下降。按随访年分析，开始ART第1年低病毒血症的发生率最高，此后逐年下降。按自然年分析，一线治疗队列中 LLV 51～199拷贝/mL与LLV 200～399拷贝/mL发生率有相同趋势，先上升至2010年的峰值，之后开始下降至2016年谷值，之后又上升；LLV 400～999拷贝/mL与病毒学失败（VF）≥ 1000拷贝/mL发生率相似，2012年前逐年下降，之后平稳维持。二线治疗队列中4种VL检测结果有相同趋势，均在2008 — 2012年有下降趋势，之后平稳维持。结论 云南省ART人群中LLV发生率较高，应进一步探索LLV对ART治疗效果的影响。Abstract:Objective To examine general situation and change trend of low-level viraemia (LLV) among human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome (HIV/AIDS) patients under antiviral therapy (ART) in Yunnan province and to provide evidences to further relevant studies.Methods From the Data and Information Management System for Integrated HIV/AIDS Prevention and Control of Chinese Center for Disease Control and Prevention, we extracted demographical, clinical and viral load (VL) detection data on all HIV/AIDS patients receiving ART at the age of more than 15 years in Yunnan province during the period from 2004 through 2018. The incidence of LLV among the HIV/AIDS patients with different ART regimens was analyzed statistically.Results Of the 93 944 HIV/AIDS patients included in the study, 21 203 (22.6%) were detected with LLV. Among the patients with LLV, 25% were detected with LLV at least two times; the most detected LLV level was 51 – 199 copies/mL, followed by 400 – 999 and 200 – 399 copies/mL; the once-only LLV was detected most frequently and the detection frequency decreased in turn for successive two times, discontinuous two times, successive several times, and discontinuous several times; the detected incidence of LLV was the highest during the first year of ART and the incidence declined yearly after the initiation of ART. During the retrospective observation period among the 76 736 HIV/AIDS patients receiving first-line ART, the detected frequency of 51 – 199 and 200 – 399 copies/mL LLV increased first, with the highest frequency in 2010, then declined, with the lowest frequency in 2016, and increased again; the detected frequency of 400 – 999 copies/mL LLV and virologic failure (VF) of ≥ 1 000 copies/mL decreased yearly before 2012 and then remained at a stable level. While among the 17 208 HIV/AIDS patients receiving second-line ART, the detected frequencies of the four levels of LLV mentioned above varied similarly, with a decreasing trend between 2008 – 2012 and a stabilization later after.Conclusion The detected incidence of LLV is relatively high among HIV/AIDS patients with different ART regimen in Yunnan province. The effect of LLV on outcomes of ART needs to be explored.
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Keywords:
- AIDS /
- antiviral therapy /
- low-level viraemia
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处于艾滋病尚不能被治愈的时代背景下，国际国内的抗病毒治疗指南均指出：抗病毒治疗的目标之一是实现和维持HIV病毒载量（viral load，VL）低于可检测下限。同时定义了病毒学失败的阈值，病毒学失败的病例会接受临床干预[1-5]。而处于检测下限到病毒学失败阈值之间的病毒载量结果通常被称为HIV低病毒血症（low-level viraemia，LLV）。LLV的患者未达到“持续检测不到病毒 = 没有传染性”的条件，还是有传播病毒的可能性，仍然是艾滋病的传染源[6-9]。另外还有研究显示LLV可能增加病毒学失败的风险，增加死亡和严重非艾滋相关事件风险，导致增强的免疫激活与有害结果相关[10-14]。目前，鲜有中国国家队列LLV的发生情况的相关报道，仅有沈阳报告了在《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》[15]指导治疗下的2155例队列中LLV发生率为38.7 %[16]。为了解云南省LLV的发生情况和开展相关研究，本研究对2004 — 2018年云南省艾滋病抗病毒治疗中HIV低病毒血症的发生情况进行分析，为后续相关研究提供参考。
1. 对象与方法
1.1 对象
2004 — 2018年在云南省定点机构自愿接受艾滋病抗病毒治疗的HIV/AIDS患者。排除（1）开始治疗时年龄 < 15岁或出生日期为空的患者；（2）从未做过VL检测的患者；（3）开始治疗20周后没有VL检测的患者；（4）初始治疗方案不规范或为空的患者，如使用单药、两药方案、使用超出《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》[15]的自费药品方案、三药方案但错误配伍等。
1.2 方法
（1）从中国疾病预防控制中心艾滋病综合防治数据信息管理系统抗病毒治疗模块下载历史卡片获得患者治疗基本情况、随访及VL检测结果等。数据是由治疗定点机构专人根据真实的医学随访信息在随访发生后7 d内上传至专网。（2）患者入组时间为启动抗病毒治疗时间。病例随访和监测按照《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》第1 – 4版进行，要求在患者开始治疗6个月后进行第1次VL检测，之后每12个月检测1次。观察终点为发生低病毒血症，定义为患者的VL结果在50～999拷贝/mL，按数值水平分组：51～199、200～399、400～999拷贝/mL，有多次LLV的病例，按数值最高的结果分组，按发生频率分组：单独1次、连续2次、间歇2次、连续多次、间歇多次。研究时间从2004年4月15日第1例患者入组至2018年12月31日。（3）纳入分析的患者，按照治疗方案分为2个子队列进行观察：一线药物治疗子队列纳入条件：治疗方案以NNRTI为基础的方案，即2种NRTI + 1种NNRTI，且开始一线治疗20周后至少有1次VL结果；二线药物治疗子队列纳入条件：治疗方案以PI为基础的方案，即2种NRTI + 1种PI，且开始二线治疗20周后至少有1次VL结果；若某患者从一线药物更换为二线药物治疗，且2阶段分别符合两类子队列纳入条件，该患者2个不同治疗阶段分别纳入2个子队列中观察和分析。（4）2004 — 2011年检测仪器检测下限为 < 400拷贝/mL，之后逐步换代为检测下限为 < 50拷贝/mL或 < 20拷贝/mL的仪器，目前全省有15家VL检测实验室，其中11家为德国罗氏公司COBAS AmpliPrep & COBAS Taqman48病毒载量仪（检测下限 < 20拷贝/mL），其余4家为美国生物梅里埃公司 NucliSens EasyQ Analyzer 病毒载量检测仪（检测下限 < 50拷贝/mL）。所有低于检测下限或target not detected（TND）的结果录入为“0”，有具体数值的结果均按数值录入。
1.3 统计分析
历史卡片载入R 3.5.0程序利用tidyverse和Data.table程序包进行数据整理，用ggplot 2程序包绘制统计图，全程以不包含患者身份识别信息的唯一的抗病毒治疗编码为主键进行分析；对纳入患者人口学特征及VL结果进行描述性分析；在计算LLV的随访年发生率时，以随访年的第1次VL结果分析，以避免同1年重复检测的偏倚；在计算自然年发生率时1个病例在一个自然年内发生多次LLV都计入发生率计算；
2. 结 果
2.1 人口学特征（表1）
表 1 病例基本人口学特征特征 一线治疗队列（N = 76736） 二线治疗队列（N = 17208） χ2/H 值 P 值 n % n % 性别 2257 < 0.001 男性 48785 63.6 7561 43.9 女性 27951 36.4 9647 56.1 婚姻状况 199.58 < 0.001 未婚 14583 19.0 2850 16.6 已婚或同居 50605 65.9 12273 71.3 离异或分居 7131 9.3 1310 7.6 丧偶 4072 5.3 741 4.3 不详 345 0.4 34 0.2 传播途径 1856.9 < 0.001 静脉吸毒 13227 17.2 2946 17.1 同性性传播 3019 3.9 357 2.1 异性性传播 55890 72.8 13023 75.7 其他（以不详为主） 4599 6.0 882 5.1 随访时长（年） 686.86 < 0.001 < 1 8474 11.0 2599 15.1 1～3 24407 31.8 6053 35.2 3～5 18395 24.0 4501 26.2 > 5 25460 33.2 4055 23.6 开始治疗年代 3197.7 < 0.001 < 2012 22136 28.8 1421 8.3 2012 — 2015 35839 46.7 10040 58.3 ≥ 2016 18761 24.4 5747 33.4 开始治疗州市 508.68 < 0.001 西双版纳州 1606 2.1 307 1.8 保山市 3521 4.6 920 5.3 楚雄州 2495 3.3 359 2.1 大理州 5479 7.1 1318 7.7 德宏州 7595 9.9 2381 13.8 迪庆州 157 0.2 20 0.1 红河州 14511 18.9 3333 19.4 昆明市 13969 18.2 2873 16.7 丽江市 668 0.9 121 0.7 临沧市 5903 7.7 1478 8.6 怒江州 452 0.6 108 0.6 普洱市 3364 4.4 728 4.2 曲靖市 3993 5.2 762 4.4 文山州 6599 8.6 1489 8.7 玉溪市 2665 3.5 510 3.0 昭通市 3073 4.0 364 2.1 其他省市 686 0.9 137 0.8 76 736例患者纳入一线治疗子队列和17 208例患者纳入二线治疗子队列。一线治疗队列男性多于女性，而二线治疗队列女性多于男性，2个队列均以已婚或同居者为主，以异性性传播为主。与一线治疗队列相比，二线治疗队列中病例开始治疗年龄更低（37岁vs 34岁）、开始治疗时CD4计数相当（247 vs 253个/mL）、治疗后CD4涨幅更高（166 vs 204个/mL）。一线治疗子队列中76736例病例中位随访了184周[interquartile range（IQR）= 94～305周]，二线治疗子队列中17208例患者中位随访156周（IQR = 78～256周）。2个子队列中各州市患者占比有差异。
2.2 VL检测情况
从VL检测次数来看，2个队列患者做VL检测的中位次数相当，均为3次，一线治疗队列病例中最多做了23次VL检测，二线治疗队列病例中最多做了16次VL检测。
2.3 LLV总体发生情况（表2）
93944例患者中有21203例发生LLV，总发生率为22.6 %。一线队列病例中17832例（23.2 %）发生了LLV，其中 4713（26.4 %）发生了 ≥ 2次的LLV；二线队列患者中3371例（19.6 %）发生了LLV，其中688（20.4 %）发生了 ≥ 2次LLV。一线治疗队列76736患者共随访了316917.9人年，LLV发生率是6.63/100人年（95 % CI = 5.78～6.17）；二线治疗队列17208例患者共随访了56446.64人年，LLV发生率是5.97/100人年（95 % CI = 5.78～6.17）。按数值水平看，51～199拷贝/mL的发生比例最高（一线治疗队列中59.1 % vs 二线治疗队列中60.3 %），其次是400～999拷贝/mL（一线治疗队列中21.8 % vs 二线治疗队列中19.9 %），最低是200～399拷贝/mL（一线治疗队列中19.1 % vs 二线治疗队列中19.8 %）；按发生频率看，发生单独1次LLV的比例最高（一线治疗队列中73.6 % vs 二线治疗队列中79.6 %），连续2次、间隔2次、连续多次、间隔多次发生LLV的比例依次下降。
表 2 低病毒血症总体发生情况特征 一线治疗队列（N = 76736） 二线治疗队列（N = 17208） n % n % 发生低病毒血症 17 832 23.2 3371 19.6 病毒载量（拷贝/mL） 50～199 10 542 59.1 2034 60.3 200～399 3 413 19.1 666 19.8 400～999 3 877 19.9 671 19.9 发生频率 单独1次 13 119 73.6 2683 79.6 连续2次 1 891 10.6 347 10.3 间隔2次 1 670 9.4 217 6.4 连续多次 557 3.1 71 2.1 间隔多次 595 3.3 53 1.6 2.4 LLV年度发生情况（图1、2）
按随访年分析，在一线和二线治疗队列中，开始ART第1年低病毒血症和病毒学失败的发生率都最高，此后逐年下降（图1）。按自然年分析，一线治疗队列中 LLV 51～199拷贝/mL与LLV 200～399拷贝/mL发生率有相同趋势，先上升至2010年的峰值，之后开始下降至2016年谷值，2017、2018年又上升；LLV 400～999拷贝/mL与VF ≥ 1000拷贝/mL发生率相似，2012年前逐年下降，之后平稳维持。二线治疗队列中4种VL检测结果有相同趋势，均在2008 — 2012年有下降趋势，之后平稳维持（图2）。
3. 讨 论
在中国艾滋病疫情较严重、防治较科学的云南省[17]，长期接受中国免费艾滋病抗病毒治疗大型队列中观察结果显示，22.6 %的患者经历了HIV低病毒血症，按观察年看发生率为5.57～6.63/100人年。对比与本研究LLV定义相同的研究，这一结果比经济发达的欧美地区高[12, 18]，与同为金砖国家的南非的全国队列相似[19]。与沈阳[16]报告的38.7 %相比，云南省的发生率更低。发生率不同可能有多重因素解释，比如不同经济程度地区使用的抗病毒治疗药物组合不同、VL检测的频率也不同[18]，当然也与实施治疗质量控制效果有关。
中国和云南省均提出到2020年底力争实现联合国艾滋病规划署提出的艾滋病防治“三个90 %”目标，即90 %的感染者被诊断、90 %发现的感染者得到抗病毒治疗、90 %接受治疗的感染者治疗成功，并将治疗成功定义为VL < 1000拷贝/mL[20-21]。基于此，本研究将LLV定义为至少有1次VL结果在50～999拷贝/mL。但在更多的HIV低病毒血症研究中，LLV的定义在数值和发生频率方面与本研究不同，如定义为检测下限到200/500拷贝/mL，或定义为半年内连续2次在50～1000拷贝/mL[22-24]。全球范围对LLV的定义不同，原因是各种治疗指南中病毒学失败的阈值不一样，美国健康和人口服务部DHHS、欧洲EACS和中国艾滋病诊疗指南将VF定义为VL ≥ 200拷贝/mL[1-4]，WHO指南定义为VL ≥ 1000拷贝/mL并认为最优VF定义和更换ART治疗方案的最佳阈值尚未确定[5]，《中国免费艾滋病抗病毒治疗药物治疗手册》定义为VL ≥ 400拷贝/mL，但要VL ≥ 1000拷贝/mL时才要求给予医学干预[15]。基于此，本研究将LLV按照数值水平和发生频率进行细分，以期待更好地可对比性，为后续研究提供更多的可能性。
最新研究证据显示，当感染者将病毒载量控制在检测不到的状态下，确实可保护其自身健康外，亦可避免经性途径再传染给他人。这就是U = U（undetectable equals untransmittable）即持续检测不到病毒 = 没有传染性[6-9，25-26]。处于LLV状态的患者未达到U = U的条件，还有感染他人的可能性，仍然是艾滋病传播扩散的传染源，是公共卫生的威胁。本研究显示云南省22.6 %的接受抗病毒治疗（antiviral therapy，ART）患者都经历过至少1次LLV状态，在2018年最近1次VL检测中，6447例（8.8 %）的患者VL在检测下限到999拷贝/mL之间，比病毒学失败（3810例，5.2 %）的病例还多。在其处于LLV期间，有传播艾滋病的可能，从这一角度出发，有必要在抗病毒治疗中减少LLV。而LLV对治疗效果的影响还有待进一步研究。
本研究发现，按随访年来看，开始ART第1年LLV（低、中、高水平组）和VF的发生率都最高，此后逐年下降。VF的发生率在治疗头一年最高，而后随着治疗延续而逐渐下降，这与此前的一些研究结论相同[25]。而LLV无论是低、中、高水平也有相同趋势，究其原因可能是LLV和VF本身是VL检测结果的两种不同程度，其本质都是可检测到的病毒复制；按自然年来看，低、中组LLV发生率，先上升至2010年的峰值，之后开始下降至2016年谷值，2017、2018年又上升，这可能与2010年前后全省病毒载量仪陡增或更新换代为更加精密的仪器有关，2008年全省艾滋病抗病毒治疗管理办公室在云南省传染病医院成立，治疗质量控制体系开始建立和发挥作用，2016年后，普遍治疗政策的实施与工作人员增加不够对治疗效果有一定影响。高水平LLV与VF发生率相似，2012年前逐年下降，之后平稳维持，这体现出高病毒载量不是检测偏差或更加精密造成的，而是病毒复制确实存在。
本研究的主要局限是全省做VL检测实验室分布广、操作人员多、检测质量良莠不齐，对结果可能有影响；由于资源有限，大部分患者每年只进行了1次VL检测，检测频率较低对研究结果可能有一定的影响[27]；仅对有病载结果的病例进行了分析，而那些未进行VL检测的病例情况不清，结果仅解释了纳入病例的情况，无法扩展。
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表 1 病例基本人口学特征
特征 一线治疗队列（N = 76736） 二线治疗队列（N = 17208） χ2/H 值 P 值 n % n % 性别 2257 < 0.001 男性 48785 63.6 7561 43.9 女性 27951 36.4 9647 56.1 婚姻状况 199.58 < 0.001 未婚 14583 19.0 2850 16.6 已婚或同居 50605 65.9 12273 71.3 离异或分居 7131 9.3 1310 7.6 丧偶 4072 5.3 741 4.3 不详 345 0.4 34 0.2 传播途径 1856.9 < 0.001 静脉吸毒 13227 17.2 2946 17.1 同性性传播 3019 3.9 357 2.1 异性性传播 55890 72.8 13023 75.7 其他（以不详为主） 4599 6.0 882 5.1 随访时长（年） 686.86 < 0.001 < 1 8474 11.0 2599 15.1 1～3 24407 31.8 6053 35.2 3～5 18395 24.0 4501 26.2 > 5 25460 33.2 4055 23.6 开始治疗年代 3197.7 < 0.001 < 2012 22136 28.8 1421 8.3 2012 — 2015 35839 46.7 10040 58.3 ≥ 2016 18761 24.4 5747 33.4 开始治疗州市 508.68 < 0.001 西双版纳州 1606 2.1 307 1.8 保山市 3521 4.6 920 5.3 楚雄州 2495 3.3 359 2.1 大理州 5479 7.1 1318 7.7 德宏州 7595 9.9 2381 13.8 迪庆州 157 0.2 20 0.1 红河州 14511 18.9 3333 19.4 昆明市 13969 18.2 2873 16.7 丽江市 668 0.9 121 0.7 临沧市 5903 7.7 1478 8.6 怒江州 452 0.6 108 0.6 普洱市 3364 4.4 728 4.2 曲靖市 3993 5.2 762 4.4 文山州 6599 8.6 1489 8.7 玉溪市 2665 3.5 510 3.0 昭通市 3073 4.0 364 2.1 其他省市 686 0.9 137 0.8 
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表 2 低病毒血症总体发生情况
特征 一线治疗队列（N = 76736） 二线治疗队列（N = 17208） n % n % 发生低病毒血症 17 832 23.2 3371 19.6 病毒载量（拷贝/mL） 50～199 10 542 59.1 2034 60.3 200～399 3 413 19.1 666 19.8 400～999 3 877 19.9 671 19.9 发生频率 单独1次 13 119 73.6 2683 79.6 连续2次 1 891 10.6 347 10.3 间隔2次 1 670 9.4 217 6.4 连续多次 557 3.1 71 2.1 间隔多次 595 3.3 53 1.6
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