Survival time and related factors among child HIV/AIDS patients in Anhui province
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摘要:目的 了解安徽省儿童艾滋病患者的生存状况及影响因素。方法 采用回顾性队列研究方法，收集“中国艾滋病综合防治信息系统”中报告的截止到2020年12月31日现住址为安徽省的儿童艾滋病患者数据资料，采用寿命表法计算生存率，Cox 比例风险模型分析其影响因素。结果 共纳入329例儿童艾滋病患者，54 例死亡，艾滋病相关病死率为2.2/100人年。Cox 比例风险模型分析显示，儿童艾滋病患者生存时间与诊断时疾病状态、是否接受抗病毒治疗有关，诊断时疾病状态为艾滋病的死亡风险是感染者的5.32倍，未接受抗病毒治疗是接受治疗的28.29倍。接受抗病毒治疗儿童艾滋病患者生存时间与诊断时年龄、诊断时疾病状态、治疗前基线CD4 + T淋巴细胞计数有关，诊断时年龄 < 5岁的死亡风险是11～15岁的6.18倍，诊断时疾病状态为艾滋病是感染者的5.07倍，治疗前基线CD4 + T淋巴细胞计数介于50～200、 < 50个/μL分别是 > 200个/μL的8.40倍和10.99倍。结论 抗病毒治疗是影响儿童艾滋病患者生存时间的重要因素，治疗前基线CD4 + T淋巴细胞计数水平是影响治疗效果的关键因素。Abstract:Objective To examine the survival time of child human immunodeficiency virus (HIV)/AIDS patients and its influencing factors in Anhui province.Methods Follow-up and medication information on all laboratory confirmed AIDS patients aged ≤ 15 years at the diagnosis and being permanent residents of Anhui province were collected from National Comprehensive HIV/AIDS Information Management System up to the end of 2020 and analyzed retrospectively. The survival rate was calculated with life table method and impact factors of survival were assessed using Cox regression model.Results Among a total of 329 child HIV/AIDS patients being followed-up during the period, 54 died of AIDS-related diseases and the mortality rate was 2.2/100 person-years. The results of Cox proportional hazards regression analysis showed that for all the child patients, the children with AIDS at the time of first diagnosis and not receiving antiretroviral therapy were at a significantly higher risk of AIDS-related disease mortality, with the hazard ratio (HR) of 5.32 (95% confidence interval [95% CI] : 2.70 – 10.47) and 28.29 (95% CI : 14.63 – 54.70) compared to those not having AIDS at the first diagnosis and to those receiving antiretroviral therapy; among the child patients with antiretroviral therapy, the risk of AIDS-related disease mortality were significantly higher for those aged < 5 years at the first diagnosis (versus aged 11 – 15 years: HR = 6.18, 95% CI : 14.63 – 54.70 ), having AIDS at the first diagnosis (versus having HIV infection: HR = 5.07, 95% CI : 1.27 – 20.29), and with the baseline CD4 + T lymphocyte count of < 50 cells/μL (HR = 10.99, 95% CI : 2.04 – 59.20) or 50 – 200 cells/μL (HR = 8.40, 95% CI : 1.35 – 52.26) compared to the child patients with the baseline count of > 200 cells/μL, respectively.Conclusion Among child HIV/AIDS patients in Anhui province, antiretroviral therapy is an important factor for survival and the baseline CD4 + T lymphocyte count is the key factor affecting the effect of antiretroviral therapy.
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安徽省是既往有偿采供血导致艾滋病流行的重点省份之一[1-2]，不规范有偿采供血导致安徽省部分成人感染艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV），同时也导致一部分儿童因母婴传播或输血途径而感染HIV。安徽省自1996年发现首例儿童HIV感染者以来，尚未系统了解该类患者人群的生存状况及其影响因素。艾滋病相关死亡所带来的影响已日益显现，且艾滋病对儿童身心健康的影响比成人更为深远，因此本研究拟通过回顾性队列研究方法对安徽省儿童艾滋病患者的生存状况及影响因素进行探究。
1. 对象与方法
1.1 对象
在“中国艾滋病综合防治信息系统”中下载艾滋病患者的病例报告数据库、随访数据库及抗病毒治疗数据库。研究对象纳入标准：（1）经实验室确诊的HIV抗体阳性或核酸阳性；（2）诊断时年龄≤15岁；（3）现住址为“安徽省”；（4）审核标志为“已终审卡”。
1.2 方法
采用回顾性队列研究方法，观察开始时间为HIV抗体阳性或核酸阳性的时间；截止时间为2020年12月31日。结局事件为艾滋病相关死亡，包括因艾滋病机会性感染、艾滋病相关性肿瘤、艾滋病相关特指疾病和综合征而导致的死亡，除上述之外的死亡归为“非艾滋病相关死亡”；截尾事件为观察截止时仍存活、失访或非艾滋病相关死亡。生存时间定义为：（1）艾滋病相关死亡日期 — HIV抗体阳性或核酸阳性的日期；（2）最后一次随访日期 — HIV抗体阳性或核酸阳性的日期。
1.3 统计分析
采用SPSS 17.0 软件进行统计分析，采用寿命表法计算生存率和平均生存时间、Kaplan-Meier 法绘制生存曲线、Log-Rank检验方法分析不同组间生存时间的差异，Cox 比例风险回归模型分析影响研究对象生存时间的可能因素，检验水准为α＝0.05。
2. 结 果
2.1 基本特征（表1）
表 1 影响儿童艾滋病患者生存时间的Cox回归分析变量 例数 % 单因素分析 多因素分析 β P 值 HR 95 % CI β P 值 HR 95 % CI 诊断时年龄（岁） ＜5 140 42.6 – 0.28 0.475 0.76 0.35～1.63 0.01 0.978 1.01 0.47～2.19 5～10 127 38.6 0.11 0.774 1.11 0.54～2.32 0.47 0.217 1.60 0.76～3.36 11～15 62 18.8 1.00 性别 男童 183 55.6 0.08 0.774 1.08 0.63～1.86 女童 146 44.4 1.00 民族 汉族 320 97.3 0.47 0.640 1.60 0.22～11.61 其他 9 2.7 1.00 感染途径 母婴传播 266 80.9 – 0.94 0.012 0.39 0.19～0.81 0.25 0.535 1.28 0.59～2.79 血液传播 28 8.5 0.29 0.533 1.33 0.54～3.29 0.36 0.448 1.44 0.56～3.67 其他/不详 35 10.6 1.00 1.00 诊断时疾病状态 感染者 184 55.9 1.00 艾滋病 145 44.1 1.73 < 0.001 5.65 2.91～10.96 1.67 < 0.001 5.32 2.70～10.47 接受抗病毒治疗 是 275 83.6 1.00 1.00 否 54 16.4 3.27 < 0.001 26.17 14.20～48.22 3.34 < 0.001 28.29 14.63～54.70 共纳入329例儿童艾滋病患者，其中母婴传播266例（80.9 %），诊断时年龄 < 5岁140例（42.6 %），5～10岁127例（38.6 %），男童183例（55.6 %），汉族320例（97.3 %），接受抗病毒治疗275例（83.6 %）。
2.2 生存情况（图1）
截止到观察终点，共77例死亡，全死因死亡率为3.1/100人年，其中54例死于艾滋病相关疾病，艾滋病相关病死率为2.2/100人年。抗病毒治疗组艾滋病相关病死率（0.76/100人年）明显低于未治疗组（43.86/100人年），差异有统计学意义（χ2 = 118.919，P < 0.01）。所有儿童艾滋病患者平均生存时间为192.4个月（95 % CI = 182.9～202.0），6个月、1年、2年、5年生存率分别为90.0 %、87.3 %、85.2 %和84.8 %。抗病毒治疗组平均生存时间为216.3个月（95 % CI = 209.4～223.2），6个月、1年、2年、5年生存率分别为96.6 %、95.9 %、95.5 %和95.5 %；未治疗组平均生存时间为33.9个月（95 % CI = 17.2～50.5），6个月、1年、2年、5年生存率分别为54.5 %、37.8 %、23.2 %和19.4 %；治疗组生存时间明显高于未治疗组，差异有统计学意义（χ2 = 222.488，P < 0.01）。
2.3 儿童艾滋病患者生存时间的影响因素分析（表1）
单因素分析显示，感染途径、诊断时疾病状态、是否接受抗病毒治疗与儿童艾滋病患者生存时间有关。将单因素分析中有统计学意义的自变量以及根据专业知识认为可能影响生存时间的自变量进行等比例模型假定检验，所有因素均符合等比例模型假定，再将这些因素进行多因素Cox回归分析，结果显示，诊断时疾病状态为艾滋病的死亡风险是感染者的5.32倍（95 % CI = 2.70～10.47），未接受抗病毒治疗的死亡风险是接受治疗者的28.29倍（95 % CI = 14.63～54.70）。
2.4 接受抗病毒治疗儿童艾滋病患者生存时间的影响因素分析（表2）
表 2 影响抗病毒治疗儿童艾滋病患者生存时间的Cox回归分析变量 例数 % 单因素分析 多因素分析 β P 值 HR 95 % CI β P 值 HR 95 % CI 诊断时年龄（岁） < 5 116 42.2 – 0.25 0.727 0.78 0.20～3.13 1.82 0.041 6.18 1.01～38.58 5～10 107 38.9 0.22 0.737 1.25 0.34～4.62 1.66 0.063 5.26 0.92～0.243 11～15 52 18.9 1.00 1.00 性别 男童 145 52.7 – 0.60 0.218 0.55 0.21～1.42 女童 130 47.3 1.00 1.00 民族 汉族 267 97.1 3.06 0.592 21.30 0.00～156.84 其他 8 2.9 1.00 感染途径 母婴传播 235 85.5 0.23 0.825 1.26 0.17～9.52 – 0.42 0.716 0.66 0.07～6.24 血液传播 15 5.5 0.07 0.963 1.07 0.07～17.23 – 14.34 0.987 0.00 0.00～0.00 其他/不详 25 9.0 1.00 1.00 诊断时疾病状态 感染者 166 60.4 1.00 1.00 艾滋病 109 39.6 1.65 0.004 5.19 1.71～15.77 1.62 0.022 5.07 1.27～20.29 治疗前基线
CD4 + T计数（个/μL）< 50 39 16.9 2.12 0.011 8.34 1.62～43.03 2.13 0.023 10.99 2.04～59.20 50～200 54 23.4 2.22 0.005 9.19 1.95～43.38 2.40 0.005 8.40 1.35～52.26 > 200 138 59.7 1.00 1.00 使用复方新诺明 是 89 32.4 0.55 0.247 1.73 0.68～4.40 否 186 67.6 1.00 治疗前WHO临床分期 I期 107 38.9 – 1.38 0.040 0.25 0.07～0.94 II期 44 16.0 – 2.18 0.052 0.11 0.01～1.02 III期 104 37.8 – 0.99 0.107 0.37 0.11～1.24 IV期 20 7.3 1.00 初始治疗方案 一线方案 234 85.1 0.01 0.993 1.01 0.23～4.44 – 0.487 0.599 0.61 0.10～3.78 二线方案及其他 41 14.9 1.00 1.00 通过前面的分析发现，抗病毒治疗是影响生存时间的重要因素，因此进一步对接受抗病毒治疗的275例儿童艾滋病患者进行生存时间分析。单因素分析显示，诊断时疾病状态、治疗前基线CD4 + T淋巴细胞计数、治疗前WHO临床分期与接受治疗儿童艾滋病患者生存时间有关。将单因素分析中有统计学意义的自变量以及根据专业知识认为可能影响生存时间的自变量进行等比例模型假定检验，除“治疗前WHO临床分期”因素外，其余因素均符合等比例模型假定，故将“治疗前WHO临床分期”作为分层因素进行多因素Cox回归分析，结果显示，诊断时年龄、诊断时疾病状态和治疗前基线CD4 + T淋巴细胞计数是影响治疗儿童生存时间的重要因素，其中诊断时年龄 < 5岁的死亡风险是11～15岁者的6.18倍（95 % CI = 1.01～38.58），诊断时疾病状态为艾滋病的死亡风险是感染者的5.07倍（95 % CI = 1.27～20.29），治疗前基线CD4 + T淋巴细胞计数介于50～200、< 50个/μL的死亡风险分别是 > 200个/μL的8.40倍（95 % CI = 1.35～52.26）和10.99倍（95 % CI = 2.04～59.20）。
3. 讨 论
本次分析中所有儿童患者艾滋病相关病死率为2.2/100人年，接受抗病毒治疗儿童艾滋病相关病死率为0.76/100人年，均低于国内外其他学者的研究结果[3-5]。本研究中儿童艾滋病患者平均生存时间高于母婴传播途径儿童的生存时间[6-7]，也高于国外同年龄组儿童的生存时间[8-9]。本研究中儿童艾滋病患者确诊后1、2和5年生存率均低于全国母婴传播途径儿童的生存率[6]，但高于福建省母婴传播途径儿童的生存率[7]，接受抗病毒治疗儿童确诊后1、2和5年生存率与国内其他学者[10-11]的研究结果相似，但高于坦桑尼亚和埃塞比亚的研究结果[12-13]，导致该差异的可能原因是不同研究之间研究对象的纳入标准和对艾滋病病死率的定义标准不一致。
本次分析显示，未接受抗病毒治疗儿童病死率明显高于治疗者，接受抗病毒治疗儿童平均生存时间比未治疗者长182个月，提示抗病毒治疗对有效降低儿童艾滋病相关病死率具有重要作用。本研究还发现，接受抗病毒治疗儿童各时间段的累积生存率均较未治疗者高，可见抗病毒治疗的介入，生存率得到明显提高，与其他学者的研究结果一致[3]]。生存分析也同样发现，抗病毒治疗是影响儿童艾滋病患者生存时间的重要因素，未治疗者的艾滋病相关死亡风险是治疗者的28.29倍，证明抗病毒治疗可以有效延长生存时间，降低艾滋病相关死亡风险，与国内外研究结果一致[7,13-14]。
本研究发现，与诊断时年龄较大相比，诊断时年龄较小死亡风险更大，该结果与尹浩等[6]的研究结果一致，可能原因与低年龄组儿童免疫水平低于高年龄组，感染HIV后疾病进展较快，更易发生各种并发症有关。
本研究发现，诊断时疾病状态为艾滋病的死亡风险较感染者高，治疗前基线CD4 + T淋巴细胞计数越低死亡风险越大，说明诊断时疾病状态和治疗前基线CD4 + T淋巴细胞计数水平与治疗效果及预后直接相关，与其他学者的研究结果一致[3,11]，提示在评估患儿具有良好依从性的前提下，越早启动抗病毒治疗，治疗效果越好。
本研究局限性：首先由于不同性别及年龄段儿童的生长发育标准（身高、体重等）不同，及纳入分析的儿童病例数较少，因此本次未进一步深入分析生长发育指标对生存时间的影响；其次针对 < 5岁儿童艾滋病患者采用CD4淋巴细胞百分比评估抗病毒治疗效果更准确，但由于纳入分析的 < 5岁儿童病例数较少，因此本次只用CD4淋巴细胞计数来评估抗病毒治疗效果，这些因素导致研究结果存在一定的局限性。此外，由于未接受抗病毒治疗儿童患者人数较少，因此本次未对该类患者进行生存时间分析，研究结果推广有一定局限性。
综上所述，抗病毒治疗是影响儿童艾滋病患者生存时间的重要因素，治疗前基线CD4 + T淋巴细胞计数水平是影响治疗效果的关键因素，加强CD4 + T淋巴细胞计数的检测与监测、选择合适的治疗时机是延长儿童艾滋病患者生存时间的重要途径。
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表 1 影响儿童艾滋病患者生存时间的Cox回归分析
变量 例数 % 单因素分析 多因素分析 β P 值 HR 95 % CI β P 值 HR 95 % CI 诊断时年龄（岁） ＜5 140 42.6 – 0.28 0.475 0.76 0.35～1.63 0.01 0.978 1.01 0.47～2.19 5～10 127 38.6 0.11 0.774 1.11 0.54～2.32 0.47 0.217 1.60 0.76～3.36 11～15 62 18.8 1.00 性别 男童 183 55.6 0.08 0.774 1.08 0.63～1.86 女童 146 44.4 1.00 民族 汉族 320 97.3 0.47 0.640 1.60 0.22～11.61 其他 9 2.7 1.00 感染途径 母婴传播 266 80.9 – 0.94 0.012 0.39 0.19～0.81 0.25 0.535 1.28 0.59～2.79 血液传播 28 8.5 0.29 0.533 1.33 0.54～3.29 0.36 0.448 1.44 0.56～3.67 其他/不详 35 10.6 1.00 1.00 诊断时疾病状态 感染者 184 55.9 1.00 艾滋病 145 44.1 1.73 < 0.001 5.65 2.91～10.96 1.67 < 0.001 5.32 2.70～10.47 接受抗病毒治疗 是 275 83.6 1.00 1.00 否 54 16.4 3.27 < 0.001 26.17 14.20～48.22 3.34 < 0.001 28.29 14.63～54.70 
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表 2 影响抗病毒治疗儿童艾滋病患者生存时间的Cox回归分析
变量 例数 % 单因素分析 多因素分析 β P 值 HR 95 % CI β P 值 HR 95 % CI 诊断时年龄（岁） < 5 116 42.2 – 0.25 0.727 0.78 0.20～3.13 1.82 0.041 6.18 1.01～38.58 5～10 107 38.9 0.22 0.737 1.25 0.34～4.62 1.66 0.063 5.26 0.92～0.243 11～15 52 18.9 1.00 1.00 性别 男童 145 52.7 – 0.60 0.218 0.55 0.21～1.42 女童 130 47.3 1.00 1.00 民族 汉族 267 97.1 3.06 0.592 21.30 0.00～156.84 其他 8 2.9 1.00 感染途径 母婴传播 235 85.5 0.23 0.825 1.26 0.17～9.52 – 0.42 0.716 0.66 0.07～6.24 血液传播 15 5.5 0.07 0.963 1.07 0.07～17.23 – 14.34 0.987 0.00 0.00～0.00 其他/不详 25 9.0 1.00 1.00 诊断时疾病状态 感染者 166 60.4 1.00 1.00 艾滋病 109 39.6 1.65 0.004 5.19 1.71～15.77 1.62 0.022 5.07 1.27～20.29 治疗前基线
CD4 + T计数（个/μL）< 50 39 16.9 2.12 0.011 8.34 1.62～43.03 2.13 0.023 10.99 2.04～59.20 50～200 54 23.4 2.22 0.005 9.19 1.95～43.38 2.40 0.005 8.40 1.35～52.26 > 200 138 59.7 1.00 1.00 使用复方新诺明 是 89 32.4 0.55 0.247 1.73 0.68～4.40 否 186 67.6 1.00 治疗前WHO临床分期 I期 107 38.9 – 1.38 0.040 0.25 0.07～0.94 II期 44 16.0 – 2.18 0.052 0.11 0.01～1.02 III期 104 37.8 – 0.99 0.107 0.37 0.11～1.24 IV期 20 7.3 1.00 初始治疗方案 一线方案 234 85.1 0.01 0.993 1.01 0.23～4.44 – 0.487 0.599 0.61 0.10～3.78 二线方案及其他 41 14.9 1.00 1.00
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