随着新冠疫情防控相关的非药物干预措施逐步放宽，人群暴露于流行性感冒（简称流感）的机会增加。有研究分析了2010 — 2018年中国季节性流感传播模式^[1]，提示南方地区在维持中国季节性流感毒株的循环中发挥了更为重要的作用，尤其是岭南地区，应加强其流感监测。广州作为岭南地区的典型代表城市，对流感的流行模式具有良好的研究价值。季节性分解（seasonal-trend decomposition procedure based on LOESS，STL）最初由 Cleveland 等^[2]人提出，是基于局部加权回归（locally weighted regression，LOESS）将时间序列分解为加性变化分量的算法，不仅能够探索历史数据的规律，还可以用于预测，具有较好的鲁棒性，目前广泛应用于海洋湖泊^[3-5] 、农业^[6-7]、流行病^[8-9]等领域的趋势分析。流感病毒阳性率序列波动是多因素共同作用的结果，包含长期趋势、季节性波动和随机波动序列，即趋势分量、季节性分量和剩余分量。本研究选取2015 — 2022年《中国流感监测信息系统》中广东省广州市每周流感病原学监测数据，使用STL算法对流感病毒阳性率序列进行分解，分析其趋势分量、季节性分量和剩余分量序列的分布规律，挖掘出其中潜在的关键信息。

1.   资料与方法

1.1   资料来源

2015 — 2022年广东省广州市流感病原学监测数据提取自中国疾病预防控制信息系统中的《中国流感监测信息系统》。

1.2   监测哨点与样本检测

2015 — 2016年，由中山大学附属第一医院、广州市妇女儿童医疗中心儿童医院院区、广州市红十字会医院、广州市荔湾中心医院4家哨点医院每周采集5～20份流感样病例样本。经《广东省流感监测方案（2017年版）》^[10]调整后，由广州市第一人民医院、广州市妇女儿童医疗中心儿童医院院区、广州市红十字会医院、广州市荔湾中心医院4家国家级流感监测哨点开展病原学监测，每周至少采集门诊流感样病例20 份样本，以及至少5份住院严重急性呼吸道感染病例的样本。上述样本由广州市疾病预防控制中心病毒免疫部利用核酸检测方法进行流感病毒亚型或系鉴定。样本信息及检测结果录入《中国流感监测信息系统》。

1.3   相关定义

（1）总阳性率：流感病毒核酸检测阳性样本总数/检测样本总数 × 100%；（2）分型别阳性率：某一型别流感病毒核酸检测阳性样本数/检测样本总数 × 100%。

1.4   季节性分解STL

统计2015年第1周至2022年第52周每周流感病毒阳性率建立时间序列。对总阳性率序列及各型别阳性率序列进行季节性分解：Y_t = T_t + S_t + R_t，其中Y_t为阳性率原始序列；T_t为趋势分量，反映长期趋势；S_t为季节性分量，反映季节效应；R_t为剩余分量，反映随机波动。

1.5   协方差计算

利用分解所得各分量序列计算协方差Cov，反映各分量与原始序列的相关方向及强度。T_t对Y_t波动的贡献率 = $ \dfrac{\mathrm{C}\mathrm{o}\mathrm{v}({{T}}_{{t}},{{Y}}_{{t}})}{\mathrm{C}\mathrm{o}\mathrm{v}({{Y}}_{{t}},{{Y}}_{{t}})} $；S_t对Y_t波动的贡献率 = $ \dfrac{\mathrm{C}\mathrm{o}\mathrm{v}({{S}}_{{t}},{{Y}}_{{t}})}{\mathrm{C}\mathrm{o}\mathrm{v}({{Y}}_{{t}},{{Y}}_{{t}})} $；R_t对Y_t波动的贡献率 = $ \dfrac{\mathrm{C}\mathrm{o}\mathrm{v}({{R}}_{{t}},{{Y}}_{{t}})}{\mathrm{C}\mathrm{o}\mathrm{v}({{Y}}_{{t}},{{Y}}_{{t}})} $ ，贡献率大小反映分量对原始序列波动的影响程度。

1.6   统计分析

使用Excel 软件对数据库进行整理及计算；使用R 4.2.1软件feasts包的STL函数完成季节性分解，使用默认参数，季节效应不固定。

2.   结　果

2.1   流感病原学监测(表1)

表  1  2015 — 2022年广州市流感样病例病流感病毒核酸检测情况

Table  1.  Year-specific nucleic acid positivity by influenza virus types among 39 198 influenza-like illness cases in Guangzhou city, 2015 – 2022

年份	检测数	总阳性数	总阳性率（%）	病原型别
				A（H1N1）pdm09	A（H3N2）	B（Victoria）	B（Yamagata）
2015	3574	308	8.62	14	110	5	179
2016	3559	433	12.17	233	44	122	34
2017	4776	573	12.00	127	367	31	48
2018	5225	603	11.54	351	4	55	193
2019	5300	807	15.23	389	162	256	0
2020	6661	176	2.64	55	117	4	0
2021	4888	115	2.35	0	0	115	0
2022	5215	617	11.83	0	409	208	0
合计	39198	3632	9.27	1169	1213	796	454

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2015 — 2022年检测流感样病例样本数39198份，流感病毒核酸阳性3632份，总阳性率为9.27%，其中A（H1N1）pdm09型1169份，A（H3N2）型1213份，B（Victoria）型796份，B（Yamagata）型454份。

2.2   总阳性率情况(图1)

图  1  2015 — 2022年广州市流感总阳性率季节性分解结果

Figure  1.  Variation in influenza virus nucleic acid positivity among 39 198 influenza-like illness cases in Guangzhou city, 2015 – 2022: seasonal decomposition analysis

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除2020和2021年度广州市流感核酸检测阳性率出现长时间的异常低水平，其余年份有明显的流行高峰期，呈年度单峰或双峰分布。在2017年之前，以春夏季流行为主，此后年份冬春季流行明显增强。趋势序列显示2015 — 2019年总阳性率呈轻微波动上升（4.57%～16.07%），2020 — 2021年经历“U”形低谷后趋水平。季节性序列显示季节性特征，流行时间横跨冬、春、夏3季，但高峰时间略有不同，常见有春夏季和冬春季。在所有的监测年度，均未出现过秋季流行。剩余序列显示2022年剩余分量波动峰值达48.96%，较以往年份有明显增大。

2.3   各型别阳性率情况（表1、图2～5）

图  2  2015 — 2022年A（H1N1）pdm09型流感阳性率季节性分解结果

Figure  2.  Variation in nucleic acid positivity for influenza virus A (H1N1) pdm09 among 39 198 influenza-like illness cases in Guangzhou city, 2015 – 2022: seasonal deposition analysis

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图  5  2015 — 2022年B（Yamagata）型流感阳性率季节性分解结果

Figure  5.  Variation in nucleic acid positivity for influenza virus B (Yamagata) among 39 198 influenza-like illness cases in Guangzhou city, 2015 – 2022: seasonal deposition analysis

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A（H1N1）pdm09型流感2015年活动水平偏低，仅检测到少量阳性（14例），2016 — 2019年活动明显，2020年第6周出现骤降，之后未检出阳性。周阳性率峰值为43.00%（43/100），呈单峰流行，流行时间集中在1 — 4月份的冬春季，见图2。A（H3N2）型流感2018年活动水平极低，几乎检测不到阳性（仅4例），2020年第6周 — 2022年第16周未检出阳性，随后阳性率逐渐上升，周阳性率峰值为71.57%（73/102），高峰水平远超过以往年份。呈双峰流行，以夏季高峰为主，常在4月份左右开始流行，第23 — 24周达最高峰，同时存在冬季次高峰，最高峰为第1周，见图3。B（Victoria）型流感2015年与2020年活动水平极低，其余年份均有不同程度的活动水平。周阳性率峰值为32.00%（32/100），呈双峰流行，以夏季高峰为主，流行时间为第12 — 23周，第17 — 19周达最高峰，冬季高峰在第1周达峰，见图4。B（Yamagata）型流感在2019 — 2022年未检出阳性，周阳性率峰值为23.00%（23/100），呈单峰流行，流行时间为冬春季（第50 — 次年19周），第1 — 12周达峰，见图5。

图  3  2015 — 2022年A（H3N2）型流感阳性率季节性分解结果

Figure  3.  Variation in nucleic acid positivity for influenza virus A (H3N2) among 39 198 influenza-like illness cases in Guangzhou city, 2015 – 2022: seasonal deposition analysis

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图  4  2015 — 2022年B（Victoria）型流感阳性率季节性分解结果

Figure  4.  Variation in nucleic acid positivity for influenza virus B (Victoria) among 39 198 influenza-like illness cases in Guangzhou city, 2015 – 2022: seasonal deposition analysis

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2.4   新冠疫情期间各分量对总阳性率影响程度的变化（表2）

表  2  新冠疫情前后各分量对流感病毒总阳性率波动的贡献率

Table  2.  Contribution of trend, seasonal and remaining component to overall fluctuation of influenza virus nucleic acid positivity among 39 198 influenza-like illness cases before and after COVID-19 epidemic in Guangzhou city

年度	原始序列Cov$({{Y}}_{{t}},{{Y}}_{{t}})$	趋势分量			季节分量			剩余分量
		$\mathrm{C}\mathrm{o}\mathrm{v}({{T} }_{{t} },{{Y} }_{{t} })$	%		$\mathrm{C}\mathrm{o}\mathrm{v}\left({{S} }_{{t} },{{Y} }_{{t} }\right)$	%		$\mathrm{C}\mathrm{o}\mathrm{v}({{R} }_{{t} },{{Y} }_{{t} })$	%
2015 — 2019	126.21	7.31	5.79		40.73	32.27		78.17	61.94
2020	59.89	9.07	15.14		18.51	30.91		32.31	53.95
2021	21.23	9.85	46.40		2.46	11.58		8.92	42.02
2022	261.20	2.44	0.93		52.04	19.92		206.72	79.14
2015 — 2022	136.60	21.38	15.65		34.41	25.19		80.81	59.16

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从时间纵向来看，相比新冠疫情发生前5年的整体情况（2015 — 2019年），2020 — 2022年逐年的趋势分量贡献率出现明显上升后趋零，季节分量与剩余分量贡献率则出现不同程度下降后上升。剩余成分是总阳性率波动的主要贡献因素，占59.16%（80.81/136.60），其次是季节成分和趋势成分，分别占25.19%（34.41/136.60）和15.65%（21.38/136.60）。

3.   讨　论

利用季节性分解STL能探索出流感阳性率序列中潜在的长期趋势、季节效应、随机波动的信息，实现数据的高效利用，进一步计算协方差可对各分解分量的贡献率进行精确计算，判断长期趋势、季节效应和随机波动对阳性率影响程度的强弱变化，进而探讨新冠疫情发生后流感阳性率异常低水平对各分解成分的影响。

本研究发现，广州市流感流行存在季节性高峰，多集中在冬、春和夏季，部分年度呈双峰型分布，这与广东省既往监测结果一致^[11-13]。2017年广州市流感流行季节性发生改变。在2017年前，流感流行季主要为春夏季，此后每年度（除2020年）均出现冬季高峰，该改变可能与气候变化有关^[12]。据中国气象局发布的《中国气候变化蓝皮书》指出，2017年亚洲陆地表面平均气温是1901年以来的第3高值，中国属异常偏暖年份^[14]。中国气候系统变暖仍在持续，高温、强降水等极端天气气候事件趋多、趋强^[15]。

各年度流行季节、高峰时间和持续时间略有不同，除了与气候变化有关，还可能与流行亚型不同有关。对各型别流感进行STL分解发现，各型别的流行时间、高峰时间、峰型及峰值略有差异。A（H3N2）型与B（Victoria）型两者流行峰型相似，可有冬季和夏季高峰，并有年度交替流行的特点，但B（Victoria）型夏季流行时间和高峰出现早于A（H3N2）。A（H1N1）pdm09型与B（Yamagata）型峰型和流行时间相似，呈单峰流行，集中在冬春季，但A（H1N1）pdm09型流行频率较B（Yamagata）型活跃，且峰值更高，B（Yamagata）型1个流行期后常伴随A（H1N1）pdm09型2个流行期，两者均已在较长时间内未检测到阳性。

亚型之间的流行特征存在异同，并且可在同一个流行季里共同流行。2015年以B（Yamagata）型和A（H3N2）型春夏季流行为主，流行时间早，持续时间较长，峰值出现时间晚，整体峰值不高。2016年春夏季以B（Victoria）型与A（H1N1）pdm09型重叠流行为主，流行时间早，持续时间较短，峰型较窄，峰值高。2017年以A（H1N1）pdm09型与A（H3N2）型夏季流行为主，流行持续时间较长，峰值出现时间晚。2017 — 2018年冬春季高峰由B（Yamagata）型、A（H1N1）pdm09型与B（Victoria）型重叠流行形成。2018年A（H1N1）pdm09型持续流行并形成冬季高峰，与2019年夏季B（Victoria）型高峰相连形成双峰分布。2019年冬季高峰由A（H1N1）pdm09型与A（H3N2）型重叠流行形成，在2020年第7周骤降至零，直至2021年第9周才检出少量B（Victoria），后期B（Victoria）活跃度上升形成冬季高峰，2022年第16周A（H3N2）开始检出，于第24周达峰，成为绝对优势株，形成夏季高峰。多种亚型流感病毒共同流行可导致流行峰值增强或流行持续时间延长。A型与B型流感可共同或错峰流行，并交替成为优势型别，该现象在既往研究中均有发现^[12-16]，可能与人群免疫力和流感病毒进化之间复杂的交互作用密切有关^[17]。

新冠疫情发生后，流感没有像往年一样呈季节性流行，这种异常低水平极有可能是由于新冠期间实施的非药物干预措施造成的^[18-19]。然而，这种低水平流行并非持续至新冠防控政策放宽，2022年初出现冬季高峰，接着夏季出现高发期。为此，本研究对3年新冠疫情各分量对阳性率的贡献率变化进行了逐年的探讨，用2015 — 2019年5年总体情况代表新冠前的贡献率水平。广泛严格的防控措施对流感流行的反作用亦可体现在本文中2020和2021年随机波动分量对流感总阳性率的贡献率下降。长时间极低水平的出现，使得趋势分量贡献率出现明显的上升，季节分量与随机分量贡献率出现下降，提示新冠疫情期间出现的异常低水平强化了趋势分量对总阳性率的影响程度，而削弱了季节效应和随机波动的影响。2022年流行水平恢复以往季节性高峰并出现夏季高发期，季节分量贡献率上升，随机波动成分成为总阳性率最主要的贡献成分，波动幅度甚至较新冠疫情前有所增大，说明流感流行的影响因素尚不能仅由长期趋势和季节效应解释，人口流动、防控措施、人群免疫状况和气象因素等也起着重要作用。总体而言，随机波动效应占比大，因此需重点警惕流感因长期趋势和季节效应以外因素导致的高发。有研究显示，2021年我国山东省人群针对A（H1N1）pdm09和A（H3N2）的抗体较新冠大流行前显著下降^[20]，提示我国人群需重视流感疫苗的接种。此外，多亚型流感共同流行的现象，为人群接种四价流感疫苗的重要性和必要性提供了依据。为匹配不断变异的流感病毒，WHO 在多数季节推荐的流感疫苗组份会更新一个或多个毒株^[21]。尽管每年推荐流感疫苗可能与部分流行株不匹配，仍可在一定程度上降低重症流感的风险^[22-23]。接种疫苗仍是预防流感最经济有效的手段，但我国全人群流感疫苗接种率极低，尤其受新冠疫情以及新冠疫苗接种工作的影响，2020 — 2021年和2021 — 2022年度我国流感疫苗接种率下降到3.16%和2.47%^[24]，达不到群体免疫效果，提示现阶段我国仍需积极推动流感疫苗接种。

广州市是流感高发地区，具有季节性多样化的特点，流行模式因亚热带气候特征以及各亚型病毒的季节性差异而变得复杂。有研究指出中国南部大陆地区的岭南地区是季节性甲型流感（H3N2）的潜在起始地区，季节性甲型流感（H3N2）在岭南地区每年4月份左右开始流行，与本研究A（H3N2）季节性分解结果一致，并在2～3个月内传播到中国南方的其他省份，由气候和人口流动共同驱动^[1]。B（Yamagata）型和A（H1N1）pdm09型流感病毒已长时间未监测到，未来流行趋势存在不确定性，人群易感性高，可能在潜伏较长时间后再次成为优势毒株。季节性流感的不可预测性由病毒亚型的共同循环、抗原漂移的程度以及人群免疫水平造成，这些因素共同确保了病毒持续致病的能力^[25]。今后需持续开展流感监测，关注流感的流行趋势以及病毒变异情况。

本研究存在一些不足，由于纳入的年度较少，还需持续开展流感病原监测以明确这些季节性模式，其次，数据的监测哨点数量有限，无法收集整个城市的流感病原型别状况。流感病原监测样本阳性还受病例选择偏倚、样本采集等因素影响。

综上所述，广州市流感流行模式多样化，存在冬春季和春夏季高峰。不同亚型流感具有型别特异的季节特征和变化趋势，亚型之间可共同或错峰流行，并交替成为优势型别。流感流行不仅受长期趋势和季节效应影响，随机波动效应起着更重要作用。因此需持续做好流感病原学监测，从亚型水平上细化流感流行特征，精准判定流感流行趋势，同时，重点关注除长期趋势和季节效应之外的导致流感高发的影响因素。