Association of maternal exposure to chlorpyrifos during pregnancy with neurodevelopmental abnormality in two-year-old children: a survey in Wuhan city
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摘要:目的
了解2岁儿童神经发育异常与其母亲孕期毒死蜱暴露的关系，为开展毒死蜱暴露健康风险评估与控制提供参考依据。
方法基于湖北省武汉市健康宝贝出生队列，将其中2014年1月 — 2017 年6月分娩并提供了完整孕早期、孕中期和孕晚期尿液样本的893对母婴纳入分析，采用贝利婴幼儿发展量表中国修订版（BSID-CR）评估2岁儿童的智力发展指数（MDI）和运动发展指数（PDI），采用高效液相色谱 – 串联质谱法测定母亲孕早期、孕中期和孕晚期共2679份尿液样本中毒死蜱特异性代谢物3，5，6 – 三氯 – 2 – 吡啶醇（TCPy）的浓度并评价其内暴露水平，分析儿童神经认知发育异常与其母亲孕期尿液中TCPy浓度水平的关系。
结果2岁儿童MDI和PDI的平均得分分别为（110.0 ± 21.7）和（111.0 ± 17.1）分，其中MDI和PDI发育异常分别为99人（11.1%）和23人（2.58%）；儿童母亲孕早期、孕中期和孕晚期尿液样本中经尿比重校正后的TCPy中位数（P25，P75）浓度分别为2.02（1.30，3.38）、1.58（0.98，2.45）和1.29（0.79，2.05）ng/mL，TCPy的检出率分别为99.4%、98.8%和95.9%；在调整了母亲生育年龄、孕前体质指数、文化程度、家庭年均收入、孕期是否被动吸烟、孕期是否补充叶酸、产次、新生儿性别、母乳喂养时间和尿样采集季节等混杂因素后，多因素广义估计方程分析结果显示，母亲孕早期尿液中TCPy浓度每增加2倍，2岁儿童MDI发育异常和PDI发育异常的风险分别增加15%（OR = 1.15，95%CI = 1.01～1.32）和34%（OR = 1.34，95%CI = 1.04～1.73）；分层分析结果显示，在调整了母亲生育年龄、孕前体质指数、文化程度、家庭年均收入、孕期是否被动吸烟、孕期是否补充叶酸、产次、母乳喂养时间和尿样采集季节等混杂因素后，母亲孕早期尿液中TCPy浓度每增加2倍，男孩PDI发育异常的风险可增加47%（OR = 1.47，95%CI = 1.09～1.99）。
结论母亲孕期毒死蜱暴露尤其是孕早期暴露可导致2岁儿童神经发育异常，对男童神经发育的影响更为显著。
Abstract:ObjectiveTo explore the influence of maternal exposure to chlorpyrifos during pregnancy on neuro-developmental abnormalities of children at age of 2 years for health risk assessment and control of maternal chlorpyrifos exposure.
MethodsThe participants of the study were 893 healthy mother-infant pairs enrolled in the Health Baby Birth Cohort in Wuhan municipality, Hubei province from January 2014 through June 2017. Urine samples (n = 2679) were collected from all the surveyed mothers at first, second, and third trimester of pregnancy for detection of 3, 5, 6-trichloro-2-pyridinol (TCPy, a specific metabolite of chlorpyrifos) by high-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry to evaluate internal exposure of chlorpyrifos. The mental development index (MDI) and psychomotor development index (PDI) of surveyed children at age of 2 years were measured using domestically modified Bayley Scales of Infant Development (BSID-CR). The correlation between the children′s neurodevelopmental abnor-malities and maternal chlorpyrifos exposure during pregnancy was analyzed.
ResultsThe mean scores of MDI and PDI were 110.0 ± 21.7 and 111.0 ± 17.1 for all the 2-year-old children and 99 (11.1%) and 23 (2.58%) of the children were assessed as having abnormal mental and psychomotor development (with the MDI or PDI score of less than 80), respectively. The median (25th percentile, 75th percentile) of urine specific gravity adjusted concentration (ng/mL) of TCPy for urine samples the mothers in the first, second, and third trimesters were 2.02 (1.30, 3.38), 1.58 (0.98, 2.45), and 1.29 (0.79, 2.05), with the detection rate of 99.4%, 98.8%, and 95.9%, respectively. After adjusting for age at delivery, pre-pregnancy body mass index, maternal education, passive smoking during pregnancy, folic acid supplementation during pregnancy, child sex, parity, breastfeeding duration, and season of urine sample collection, the results of the multifactorial generalized estimating equation analysis indicated that each two-fold increase in maternal urinary TCPy concentration at first trimester was associated with the increased risks of mental and psychomotor developmental abnormalities for all the mothers′ children of 2-year-old, with the odds ratio (OR) and 95% confidence interval (95%CI) of 1.15 (95%CI: 1.01 – 1.32) and 1.34 (95%CI: 1.04 – 1.73); while, for the mother′s boys of 2-year-old, each two-fold increase in maternal urinary TCPy concentration at first trimester was correlated with increased risk of psychomotor developmental abnormality (OR = 1.47, 95%CI: 1.09 – 1.99).
ConclusionMaternal exposure to chlorpyrifos during pregnancy, especially in the first trimester, could lead to neurodevelopmental abnormalities in children at age of 2 years, with a more pronounced effect on the neurodevelopment of boys.
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Keywords:
- neurodevelopmental abnormality /
- children of 2-year-old /
- chlorpyrifos exposure /
- pregnancy /
- mother /
- relationship
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毒死蜱因其高效、杀虫谱广、持效期长等特点被广泛用作农业杀虫剂[1]，但大量应用毒死蜱会造成广泛的环境污染和人群暴露，从而引发生态和人群健康风险。为此，欧盟[2]、美国[3]等组织和国家陆续禁用毒死蜱，毒死蜱最近亦被建议列为持久性有机污染物[4]，然而在中国仍获得大量登记和应用，是目前我国使用量位于前2位的有机磷类杀虫剂[1]，我国人群毒死蜱的暴露风险仍然较高。研究表明，非职业人群通过饮食等途径普遍暴露于毒死蜱，其进入体内后快速代谢为3，5，6 – 三氯 – 2 – 吡啶醇（3，5，6-trichloro-2-pyridinol，TCPy），而后经尿液排出体外[5]。Bradman等[6]研究表明，母亲孕期毒死蜱暴露可通过胎盘屏障传给胎儿，且在人体脐血、羊水和胎粪中亦可检出毒死蜱，提示胎儿同样受到毒死蜱暴露的影响。胎儿期是器官形成和发育的敏感阶段[7]，在发育的关键窗口期暴露于环境中的神经毒性物质可能会影响脑发育并造成永久性损伤[1]，动物研究结果显示宫内毒死蜱暴露可造成不可逆转的神经功能损害[8]。目前已有多项国外人群队列研究发现孕期毒死蜱暴露与儿童认知发育[9-11]、语言发育能力[12-13]和智力[14]等损伤有关，且与儿童自闭症（autism spectrum disorder，ASD）[15]和注意缺陷多动症（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）[16-17]的风险增加有关。为了解2岁儿童神经发育异常与其母亲孕期毒死蜱暴露的关系，为开展毒死蜱暴露健康风险评估与控制提供参考依据，本研究基于湖北省武汉市健康宝贝出生队列，将其中2014年1月 — 2017 年6月分娩并提供了完整孕早期、孕中期和孕晚期尿液样本的893对母婴纳入分析，采用贝利婴幼儿发展量表中国修订版（Bayley Scales of Infant Development of China Revision，BSID-CR）评估2岁儿童的智力发展指数（mental developmental index，MDI）和运动发展指数（psychomotor developmental index，PDI），采用高效液相色谱 – 串联质谱法测定母亲孕早期、孕中期和孕晚期共2679份尿液样本中毒死蜱特异性代谢物TCPy的浓度并评价其内暴露水平，分析儿童神经认知发育异常与其母亲孕期尿液中TCPy浓度水平的关系。结果报告如下。
1. 对象与方法
1.1 对象
基于武汉市健康宝贝出生队列，该队列招募在武汉市妇女儿童医疗保健中心进行第1次产前检查（ < 16周）并计划在该医疗保健中心分娩的武汉市单胎妊娠的孕妇，本研究将其中2014年1月 — 2017年6月分娩并提供了完整孕早期、孕中期和孕晚期尿液样本且排除母亲患妊娠期糖尿病或妊娠期高血压及其子女为早产儿或低出生体重后的893对母婴纳入分析。本研究经华中科技大学同济医学院伦理委员会[No.（2012）07]和武汉市妇幼医疗保健中心伦理委员会（No.2012003）审核批准，且所有参与调查的儿童母亲均签署了知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 基本资料
收集儿童母亲的基本资料均来源于产前检查记录、孕期问卷调查和电子病例系统。在儿童母亲首次产检时，记录其身高和孕前体重等，并计算体质指数 = 体重（kg）/[身高（m）]2。孕期问卷调查采用自行设计调查问卷，由经过统一培训的调查员进行面访调查，内容包括年龄、文化程度、家庭年均收入、孕期被动吸烟情况、孕期补充叶酸情况等。其中，孕期被动吸烟是指孕期1周内有 ≥ 1 d吸入吸烟者呼出的烟雾 ≥ 15 min[18]。此外，儿童母亲分娩时的产次和新生儿性别等信息均来自医院电子病历信息系统。此外，本研究还记录了母乳喂养时间以及尿液样本采集日期，通过尿液样本采集日期获得采样季节[非采暖季（5 — 10月）、采暖季（11月 — 次年4月）]。
1.2.2 儿童神经发育评估
2岁儿童的神经发育水平由经过专业培训的有资质认证的儿科心理医生进行评估，评估量表为BSID-CR[19]，该量表包含智力量表和运动量表，智力量表用于评估儿童记忆、学习及解决问题的能力，运动量表用于评估儿童对身体的控制程度、粗大肌肉运动和手指精细操作能力。智力量表粗分和运动量表粗分均根据儿童测试年龄进行了标准化，分别计算出MDI和PDI，其中MDI和PDI得分70～79分均为发育迟缓边缘水平， ≤ 69分均为发育迟缓[19]，本研究将MDI得分 < 80分和PDI得分 < 80分者分别定义为MDI和PDI发育异常。
1.2.3 尿液样本的采集与检测
分别采集893名产妇在孕早期[（13.0 ± 1.0）周]、孕中期[（24.5 ± 3.6）周]和孕晚期[（33.9 ± 2.9）周]各1份中段尿置于50 mL聚丙烯冻存管中，随后分装至5 mL冷冻管后置于 − 20 ℃冰箱内保存，并送湖北省武汉市疾病预防控制中心实验室采用超高效液相色谱串联质谱（ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry，UPLC-MS/MS）检测尿样中TCPy。尿样经酶解、液液萃取、氮吹、浓缩等预处理[20]后，采用UPLC-MS/MS测定，以TCPy-13C6作为同位素内标进行同位素内标法定量。TCPy的检出限（limits of detection，LOD）为0.10 ng/mL，加标回收率为98.5%～110%，平行样本的相对标准偏差 < 10%。尿中毒死蜱代谢物TCPy的测定结果均使用尿比重进行校正。
1.3 统计分析
应用SAS 9.4软件进行统计分析。采用Kruskal-Wallis法秩和检验分析TCPy浓度在各因素不同组别间的差异。应用广义估计方程的单污染物模型分析母亲孕早期、孕中期和孕晚期尿液中TCPy浓度与儿童MDI和PDI发育异常风险的关联。TCPy浓度低于检出限时采用LOD/√2进行替换，TCPy浓度呈偏态分布，经尿比重校正和log2对数转换后近似正态分布，将转换后的TCPy浓度作为自变量纳入统计模型。由于宫内不良环境暴露对后代神经认知发育影响常存在性别差异，本研究按照新生儿性别进行了分层分析。检验水准为双侧检验α = 0.05。
2. 结 果
2.1 一般情况
本研究纳入分析的893名儿童母亲中，生育年龄 < 30岁551人（61.7%），≥ 30岁342人（38.3%）；孕前体质指数 < 18.5者181人（20.3%），18.5～23.9者602人（67.4%）， ≥ 24.0者110人（12.3%）；文化程度高中及以下180人（20.2%），大专及以上713人（79.8%）；家庭年均收入 < 10万元429人（48.0%）， ≥ 10万元464人（52.0%）；孕期无被动吸烟682人（76.4%），有被动吸烟211人（23.6%）；孕期未补充叶酸107人（12.0%），补充叶酸786人（88.0%）；初产妇708人（79.3%），经产妇185人（20.7%）。本研究纳入分析的893名2岁儿童中，男孩473人（53.0%），女孩420人（47.0%）；母乳喂养 < 6个月368人（41.2%）， ≥ 6个月498人（55.8%），不详27人（3.02%）。产妇孕早期、孕中期和孕晚期采集的2679份尿液样本中，非采暖季采集1353份（50.5%），采暖季采集1326份（49.5%）。
2.2 2岁儿童神经发育情况
2岁儿童的MDI得分为50～150分，平均得分为（110.0 ± 21.7）分；PDI得分为51～150分，平均得分为（111.0 ± 17.1）分。本研究纳入分析的893名2岁儿童中，MDI发育异常者99人（11.1%），PDI发育异常者23人（2.58%）。
2.3 儿童母亲孕期尿液中TCPy浓度（表1、2）
表 1 儿童母亲孕期尿液中TCPy浓度Table 1. Trimester-specific urinary TCPy concentration (unadjusted and urine specific-gravity-adjusted) in 893 pregnant women in Wuhan city, January 2014 – June 2017TCPy $\bar x \pm s$ 几何均数（95%CI） M（P25，P75） 孕早期 未校正浓度（ng/mL） 2.55 ± 2.50 1.78（1.68，1.89） 1.90（1.03，3.19） 尿比重校正浓度（ng/mL） 2.83 ± 3.08 2.08（1.98，2.19） 2.02（1.30，3.38） 孕中期 未校正浓度（ng/mL） 2.09 ± 1.83 1.47（1.38，1.56） 1.57（0.89，2.64） 尿比重校正浓度（ng/mL） 2.02 ± 1.62 1.54（1.47，1.62） 1.58（0.98，2.45） 孕晚期 未校正浓度（ng/mL） 1.81 ± 1.84 1.21（1.13，1.28） 1.29（0.71，2.26） 尿比重校正浓度（ng/mL） 1.80 ± 2.08 1.22（1.15，1.30） 1.29（0.79，2.05） 整个孕期 未校正浓度（ng/mL） 2.15 ± 2.10 1.47（1.42，1.52） 1.57（0.85，2.69） 尿比重校正浓度（ng/mL） 2.22 ± 2.38 1.58（1.53，1.63） 1.62（0.99，2.63） 表 2 不同特征儿童母亲尿液中TCPy浓度比较Table 2. Geometric mean of unadjusted and adjusted urinary TCPy concentration among 893 pregnant women in Wuhan city, January 2014 – June 2017: stratified by characteristics of the mothers (age at the delivery, pre pregnancy BMI, education, average household annual income, passive smoking, folic acid supplementation, parity, months of breastfeeding, season of urine sampling) and their children (gender, MDI and PDI score nomality)特征 TCPy未校正浓度（ng/mL） TCPy尿比重校正浓度（ng/mL） 几何均数（95%CI） χ2 值 P 值 几何均数（95%CI） χ2 值 P 值 母亲生育年龄（岁） < 30 1.49（1.43，1.56） 3.54 0.06 1.61（1.54，1.67） 4.01 0.05 ≥ 30 1.42（1.35，1.51） 1.53（1.45，1.61） 母亲孕前体质指数 < 18.5 1.56（1.44，1.69） 5.61 0.06 1.67（1.55，1.80） 3.66 0.16 18.5～23.9 1.44（1.38，1.50） 1.55（1.49，1.62） ≥ 24.0 1.48（1.34，1.64） 1.56（1.43，1.71） 母亲文化程度 高中及以下 1.61（1.50，1.74） 6.48 0.01 1.73（1.62，1.85） 8.46 0.003 大专及以上 1.43（1.38，1.49） 1.54（1.48，1.60） 家庭年均收入（万元） < 10 1.46（1.39，1.54） 0.10 0.75 1.56（1.49，1.63） 1.52 0.22 ≥ 10 1.48（1.40，1.55） 1.59（1.52，1.67） 母亲孕期是否被动吸烟 否 1.45（1.39，1.51） 2.58 0.11 1.58（1.52，1.64） 1.16 0.28 是 1.53（1.42，1.64） 1.58（1.48，1.69） 母亲孕期是否补充叶酸 是 1.47（1.41，1.53） 0.04 0.84 1.59（1.53，1.65） 1.69 0.19 否 1.45（1.32，1.61） 1.50（1.37，1.63） 产次 初产 1.46（1.40，1.52） 0.35 0.55 1.58（1.52，1.64） 0.53 0.47 经产 1.51（1.40，1.63） 1.57（1.47，1.68） 新生儿性别 男孩 1.45（1.38，1.52） 1.50 0.22 1.55（1.49，1.63） 2.15 0.14 女孩 1.49（1.42，1.57） 1.60（1.53，1.68） 母乳喂养时间（个月） < 6 1.48（1.40，1.56） 2.95 0.23 1.57（1.40，1.56） 2.23 0.33 ≥ 6 1.45（1.38，1.52） 1.59（1.52，1.66） 不详 1.77（1.45，2.17） 1.48（1.24，1.76） 尿液采样季节 非采暖季 1.64（1.56，1.72） 40.10 < 0.001 1.72（1.65，1.80） 27.10 < 0.001 采暖季 1.31（1.25，1.38） 1.44（1.38，1.51） 儿童MDI得分（分） 发育正常 1.47（1.41，1.52） 0.15 0.69 1.57（1.52，1.62） 0.44 0.51 发育异常 1.46（1.31，1.63） 1.65（1.49，1.83） 儿童PDI得分（分） 发育正常 1.47（1.42，1.53） 1.95 0.16 1.58（1.53，1.63） 0.12 0.73 发育异常 1.34（1.08，1.67） 1.61（1.29，2.01） 儿童母亲孕早期、孕中期、孕晚期和整个孕期尿液样本中TCPy的检出率分别为99.4%（888/893）、98.8%（882/893）、95.9%（856/893）和98.0%（2625/2679）。儿童母亲孕早期、孕中期、孕晚期和整个孕期尿液中未校正和尿比重校正的TCPy浓度具体见表1。不同特征儿童母亲比较，不同文化程度、尿液采样季节儿童母亲尿液中未校正和尿比重校正的TCPy几何均数浓度差异均有统计学意义（均P < 0.05）。
2.4 儿童神经发育异常与其母亲孕期毒死蜱暴露关系
2.4.1 多因素广义估计方程分析
在调整了母亲生育年龄、孕前体质指数、文化程度、家庭年均收入、孕期是否被动吸烟、孕期是否补充叶酸、产次、新生儿性别、母乳喂养时间和尿样采集季节等混杂因素后，多因素广义估计方程分析结果显示，母亲孕早期尿液中TCPy浓度每增加2倍，2岁儿童MDI发育异常和PDI发育异常的风险分别增加15%（OR = 1.15，95%CI = 1.01～1.32）和34%（OR = 1.34，95%CI = 1.04～1.73）。
2.4.2 分层分析
按儿童性别分层，男孩的MDI和PDI异常率分别为15.9%（75/473）和3.38%（16/473），女童的MDI和PDI异常率分别为5.71%（24/420）和1.67%（7/420）。分层分析结果显示，在调整了母亲生育年龄、孕前体质指数、文化程度、家庭年均收入、孕期是否被动吸烟、孕期是否补充叶酸、产次、母乳喂养时间和尿样采集季节等混杂因素后，母亲孕早期尿液中TCPy浓度每增加2倍，男孩PDI发育异常的风险可增加47%（OR = 1.47，95%CI = 1.09～1.99）。
3. 讨 论
本研究基于武汉健康宝贝出生队列，采用UPLC-MS/MS 测定孕妇孕早期、孕中期、孕晚期尿样中有机磷类农药毒死蜱的特异性代谢产物TCPy 浓度水平，分析其与2岁儿童神经发育异常的关系，发现孕妇孕早期尿 TCPy 浓度与2岁儿童神经发育异常风险增加有关，且与男孩神经发育异常风险的关联更显著。
本研究结果显示，武汉市健康宝贝出生队列中儿童母亲孕早期、孕中期和孕晚期尿液中TCPy的检出率分别为99.4%、98.8%和95.9%，提示武汉市孕妇普遍暴露于毒死蜱。与国内外同类研究相比，本研究地区孕妇孕期尿液样本中TCPy中位数浓度（1.57 ng/mL）低于江苏省射阳县（4.81 ng/mL）[21]以及丹麦（1.61 ng/mL）[17]和美国波多黎各（3.2 ng/mL）[22]，但高于美国国家健康和营养调查队列研究中2013 — 2014年调查人群尿液中TCPy浓度（0.84 ng/mL）[23]。这可能与不同国家和地区人群的毒死蜱使用情况、孕妇的生活习惯、居住环境以及不同国家的相关规定不同有关。
影响毒死蜱暴露水平的因素较多，膳食摄入是主要的影响因素[24]，居住环境和行为因素亦会影响毒死蜱的暴露水平，例如从事农业相关工作或居住在农业区附近会增加农药的暴露频率[25]。此外，文化程度较高的孕妇可能会更加注重果蔬的清洗方式，有研究表明不同的清洗方法对果蔬中残留毒死蜱的去除效果不同，其中以活氧机浸泡10 min的效果最好，对毒死蜱的去除率可达91.5%[26]。此外，由于夏季和秋季农药的使用量上升，因此在夏、秋季采集的尿液样本中的代谢物水平可能较高[5]，这也与本研究结果一致。
在调整了母亲生育年龄、孕前体质指数、文化程度、家庭年均收入、孕期是否被动吸烟、孕期是否补充叶酸、产次、新生儿性别、母乳喂养时间和尿样采集季节等混杂因素后，本研究多因素广义估计方程分析结果显示，母亲孕早期尿液中TCPy浓度每增加2倍，2岁儿童MDI发育异常和PDI发育异常的风险分别增加15%（OR = 1.15，95%CI = 1.01～1.32）和34%（OR = 1.34，95%CI = 1.04～1.73），提示随着儿童母亲孕期尿液中TCPy浓度的增加，其孩子发生神经发育异常的风险亦随之增加，这一结果与既往研究结果一致[27]。神经发育从胚胎期一直延续到成年期[28]，因而处于中枢神经系统发育关键期的胎儿较成年人更易受到不良环境暴露的刺激[29]，为此确定易受环境污染物影响的敏感窗口期在儿童健康研究中至关重要[30]。在本研究中，仅在孕早期观察到TCPy浓度与儿童神经发育异常存在显著性关联，这可能与孕早期暴露的TCPy浓度相对较高以及妊娠早期为胎儿大脑发育最关键的时期有关，提示与孕中期和孕晚期相比，孕早期可能是毒死蜱增加儿童MDI和PDI发育异常风险的敏感窗口期。其他的一些流行病学研究亦发现孕早期暴露于环境污染如空气污染[31]、金属[32]和邻苯二甲酸酯[33]等是影响儿童神经发育的敏感窗口期，这也在侧面证实了本研究发现的合理性。
分层分析结果显示，在调整了母亲生育年龄、孕前体质指数、文化程度、家庭年均收入、孕期是否被动吸烟、孕期是否补充叶酸、产次、母乳喂养时间和尿样采集季节等混杂因素后，母亲孕早期尿液中TCPy浓度每增加2倍，男孩PDI发育异常的风险可增加47%（OR = 1.47，95%CI = 1.09～1.99），但未在女童中发现母亲孕期TCPy暴露与儿童神经发育的关联性，提示母亲孕期TCPy暴露与男孩神经发育异常的影响较大。既往流行病学研究表明，产前暴露于毒死蜱与男孩不良神经发育之间存在类似的性别特异性关联[13]。这种性别差异可能归因于女性对神经毒性的损伤具有更强的修复力[34]。研究表明，大脑中雌激素受体水平表达存在性别差异[35-36]，雌激素本身具有神经保护作用[34]，而雌激素受体激活可以介导多种分子水平的神经保护和修复作用[34-35]。此外，毒死蜱等有机磷农药的急性毒性是通过抑制胆碱酯酶发生的，但近年来研究亦发现暴露于低剂量毒死蜱的不良效应可归因于一些非胆碱能机制[37]，如氧化应激的加剧[38-39]和甲状腺激素稳态的破坏[40-41]等，其中甲状腺激素对神经发育影响的性别差异[42]也被认为是造成有机磷类农药等环境化学物质对男孩神经毒性更强的可能原因。
综上所述，母亲孕期毒死蜱暴露尤其是孕早期暴露可导致2岁儿童神经发育异常，对男孩神经发育的影响更为显著，因此相关部门应制定相应的措施或政策以降低或避免孕妇在孕期因毒死蜱暴露带来的风险。与前期研究相比，本研究基于前瞻性出生队列研究以较大样本量分析了2岁儿童神经发育异常与其母亲孕早期、孕中期和孕晚期毒死蜱暴露之间的关系进而探究其暴露敏感窗口期。然而，本研究尚存在一定的局限性，如，缺乏儿童母亲孕期个人饮食模式以及其他污染物的相关信息，亦未评估婴幼儿出生后暴露于毒死蜱与神经发育之间的关系。为此，今后的研究中将进一步收集更多的资料进行分析并对本研究结果加以验证。
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表 1 儿童母亲孕期尿液中TCPy浓度
Table 1 Trimester-specific urinary TCPy concentration (unadjusted and urine specific-gravity-adjusted) in 893 pregnant women in Wuhan city, January 2014 – June 2017
TCPy $\bar x \pm s$ 几何均数（95%CI） M（P25，P75） 孕早期 未校正浓度（ng/mL） 2.55 ± 2.50 1.78（1.68，1.89） 1.90（1.03，3.19） 尿比重校正浓度（ng/mL） 2.83 ± 3.08 2.08（1.98，2.19） 2.02（1.30，3.38） 孕中期 未校正浓度（ng/mL） 2.09 ± 1.83 1.47（1.38，1.56） 1.57（0.89，2.64） 尿比重校正浓度（ng/mL） 2.02 ± 1.62 1.54（1.47，1.62） 1.58（0.98，2.45） 孕晚期 未校正浓度（ng/mL） 1.81 ± 1.84 1.21（1.13，1.28） 1.29（0.71，2.26） 尿比重校正浓度（ng/mL） 1.80 ± 2.08 1.22（1.15，1.30） 1.29（0.79，2.05） 整个孕期 未校正浓度（ng/mL） 2.15 ± 2.10 1.47（1.42，1.52） 1.57（0.85，2.69） 尿比重校正浓度（ng/mL） 2.22 ± 2.38 1.58（1.53，1.63） 1.62（0.99，2.63） 
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表 2 不同特征儿童母亲尿液中TCPy浓度比较
Table 2 Geometric mean of unadjusted and adjusted urinary TCPy concentration among 893 pregnant women in Wuhan city, January 2014 – June 2017: stratified by characteristics of the mothers (age at the delivery, pre pregnancy BMI, education, average household annual income, passive smoking, folic acid supplementation, parity, months of breastfeeding, season of urine sampling) and their children (gender, MDI and PDI score nomality)
特征 TCPy未校正浓度（ng/mL） TCPy尿比重校正浓度（ng/mL） 几何均数（95%CI） χ2 值 P 值 几何均数（95%CI） χ2 值 P 值 母亲生育年龄（岁） < 30 1.49（1.43，1.56） 3.54 0.06 1.61（1.54，1.67） 4.01 0.05 ≥ 30 1.42（1.35，1.51） 1.53（1.45，1.61） 母亲孕前体质指数 < 18.5 1.56（1.44，1.69） 5.61 0.06 1.67（1.55，1.80） 3.66 0.16 18.5～23.9 1.44（1.38，1.50） 1.55（1.49，1.62） ≥ 24.0 1.48（1.34，1.64） 1.56（1.43，1.71） 母亲文化程度 高中及以下 1.61（1.50，1.74） 6.48 0.01 1.73（1.62，1.85） 8.46 0.003 大专及以上 1.43（1.38，1.49） 1.54（1.48，1.60） 家庭年均收入（万元） < 10 1.46（1.39，1.54） 0.10 0.75 1.56（1.49，1.63） 1.52 0.22 ≥ 10 1.48（1.40，1.55） 1.59（1.52，1.67） 母亲孕期是否被动吸烟 否 1.45（1.39，1.51） 2.58 0.11 1.58（1.52，1.64） 1.16 0.28 是 1.53（1.42，1.64） 1.58（1.48，1.69） 母亲孕期是否补充叶酸 是 1.47（1.41，1.53） 0.04 0.84 1.59（1.53，1.65） 1.69 0.19 否 1.45（1.32，1.61） 1.50（1.37，1.63） 产次 初产 1.46（1.40，1.52） 0.35 0.55 1.58（1.52，1.64） 0.53 0.47 经产 1.51（1.40，1.63） 1.57（1.47，1.68） 新生儿性别 男孩 1.45（1.38，1.52） 1.50 0.22 1.55（1.49，1.63） 2.15 0.14 女孩 1.49（1.42，1.57） 1.60（1.53，1.68） 母乳喂养时间（个月） < 6 1.48（1.40，1.56） 2.95 0.23 1.57（1.40，1.56） 2.23 0.33 ≥ 6 1.45（1.38，1.52） 1.59（1.52，1.66） 不详 1.77（1.45，2.17） 1.48（1.24，1.76） 尿液采样季节 非采暖季 1.64（1.56，1.72） 40.10 < 0.001 1.72（1.65，1.80） 27.10 < 0.001 采暖季 1.31（1.25，1.38） 1.44（1.38，1.51） 儿童MDI得分（分） 发育正常 1.47（1.41，1.52） 0.15 0.69 1.57（1.52，1.62） 0.44 0.51 发育异常 1.46（1.31，1.63） 1.65（1.49，1.83） 儿童PDI得分（分） 发育正常 1.47（1.42，1.53） 1.95 0.16 1.58（1.53，1.63） 0.12 0.73 发育异常 1.34（1.08，1.67） 1.61（1.29，2.01）
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